Em seu território estão localizados o Pico da Neblina e o Pico 31 de Março, que são os dois pontos culminantes do Brasil
Em 1956, é criado o Município de Santa Isabel do Rio Negro, com sede na vila antigamente chamada Ilha Grande. O nome do município foi dado por um padre que veio de Portugal para homenagear a Santa Isabel de Portugal.
Após e expulsão dos jesuítas da Amazônia, em 1661, o povoamento do rio Negro é relativo a partir de 1695 com a chegada de religiosos de outras congregações que, com a finalidade de catequizar os índios, vieram fundando vários povoados ao longo do rio. Em 1728 é fundada a Missão de Nossa Senhora da Conceição de Mariuá, berço da atual cidade de Barcelos.
Em 1760, estabele-se um destacamento militar e, em seguida se constrói um forte no local onde hoje é a cidade de São Gabriel da Cachoeira. Toda a região constitui então a capitania de São José do Rio Negro, com sede em Barcelos. Aproximadamente meio caminho entre Barcelos e São Gabriel da Cachoeira, floresce a povoação da Ilha Grande, à margem direita do rio e defronte a essa incidência geográfica que lhe deu o nome.
Em 1931, quando é definitivamente restaurado o município de Barcelos, a região do atual município de Santa Isabel do Rio Negro fazia parte de seu território.
Em 1956, é criado o Município de Santa Isabel do Rio Negro, com sede na vila antigamente chamada Ilha Grande.
Em 1968, o município é enquadrado como Área de Segurança Nacional. Em 1981, Santa Isabel do Rio Negro perde parte de seu território em favor do novo município de Bittencourt.
