A região de Nova Mamoré já foi conhecida como Boca, Vila, Vila Nova e Vila Nova do Mamoré.
Com a construção da Estrada de Ferro Madeira-Mamoré-EFMM, no início do Século XX, surgiram várias povoações ao longo do percurso da ferrovia entre Porto Velho e Guajará- Mirim, dentre elas existia a Vila Murtinho que se localizava em frente à foz do rio Beni no rio Mamoré, que a partir dali se juntam para formar o rio Madeira.
No início da década de 60 foi construída a BR-29 (hoje BR-364), que ligaria Brasília ao Acre, última obra de grande vulto do governo do Presidente Juscelino Kubitschek.
A partir da BR-29 (hoje BR-364) surgiu a BR-425 (hoje BR-425 Isaac Bennesby), que liga a Vila de Abunã à cidade de Guajará-Mirim.
A abertura do trecho de estrada que ligaria Porto Velho a Guajará-Mirim e a desativação da Estrada de Ferro Madeira- Mamoré-EFMM, em 1966, provocaram a decadência de Vila Murtinho, que vivia em torno do movimento da ferrovia. Com a abertura do ramal ligando o povoado com a BR-425, os moradores migraram para a margem da rodovia e fundaram uma nova povoação, que chamaram de Boca, Vila e, depois, Vila Nova, por ser recém-formada. Mais tarde chamou-se Núcleo de Vila Nova, mudando, posteriormente, para Distrito de Vila Nova.em alusão a Vila Murtinho, que passava a ser a ”Vila Velha”.
O projeto de emancipação tramitou na Assembléia Legislativa do Estado de Rondônia com o nome de Vila Nova, porém, ao ser encaminhado ao IBGE, foi devolvido, porque já existiam unidades político-administrativas no Rio Grande do Sul, em Santa Catarina e no Paraná com o nome escolhido. O deputado Rigomero Agra, autor do projeto, escolheu o nome de Vila Nova do Mamoré em homenagem ao importante rio que banha o município, separa o Brasil da Bolívia e se junta ao rio Beni para formar o rio Madeira.Mamoré, significa mãe dos homens, ou é uma alteração de mamuri, nome de um peixe comum na região, também conhecido como matrinchã.
Com o nome de Vila Nova do Mamoré o município foi criado em 6 de julho de 1988, através da Lei Nº 207, assinada pelo governador Jerônimo Garcia de Santana, com área desmembrada do Município de Guajará-Mirim, foi revogada a Lei nº 202, de 15 de junho de 1988.
Por iniciativa da Câmara Municipal o nome do município foi mudado para Nova Mamoré, através da Lei Municipal Nº 081, de 13 de setembro de 1991, assinada pelo prefeito José Brasileiro Uchôa. A mudança do nome não teve validade porque uma lei municipal não pode modificar uma lei estadual.
O nome de Vila Nova Mamoré foi mudado para Nova Mamoré no dia 17 de dezembro de 1993, através da Lei Nº 531, assinada pelo deputado Silvernani César dos Santos, presidente da Assembléia Legislativa do Estado de Rondônia.
