A denominação do município, distante 635 km de Rio Branco, teve como inspiração a constelação de Cruzeiro do Sul.
A região que hoje compreende o município de Cruzeiro do Sul era habitada por tribos indígenas. Os povos que habitavam o vale do Juruá, divididos em 49 tribos, eram pertencentes a etnias de línguas Pano, e se dividiam em grupos com as suas denominações particulares tais como Ararauas, Catukinas e Curimas. Na época das explorações foram encontradas as tribos dos Náuas, Amahuacas, Jamináuas, Capanáuas e Caxinauás.
Ao longo das margens do rio Juruá vivia a tribo dos Náuas, multiplicando-se em tabas, dominando o rio e a selva, no trecho onde está localizado a cidade de Cruzeiro do Sul, até o extremo do extenso Estirão (trecho do rio que corre em linha reta).
Em 1857 ocorre o início das expedições para o Alto Juruá, quando o chefe de índios João da Cunha Correia chegou a foz do rio Juruá-Mirim. Várias expedições foram realizadas, proporcionando o início do povoamento da região. A tribo dos Nauas (os principais dominantes que fez retroceder a expedição do cientista inglês William Chandlesse em 1867) abandonou a localidade a partir de 1870 rumando para o Peru pelos altos rios em função de uma terrível epidemia. Formaram-se seringais como consequência da imigração de nordestinos que, acossados pelo fenômeno das secas, abandonaram os sertões entre 1877 a 1879.
O seringal, já denominado Centro Brasileiro, foi explorado por volta de 1890 e passou a congregar grande número de brasileiros. Em 1896 os primeiros caucheiros peruanos começaram a aparecer. Em 1902, o comissário peruano Carlos Casquez Guadra estabeleceu-se oficialmente à foz do rio Amônea, dando início a uma seqüência de choques entre brasileiros e peruanos. Em 17 de Novembro de 1903, o território do Acre, incorporado ao Brasil pelo Tratado de Petrópolis, foi dividido em três departamentos: Alto Juruá, Alto Purus e Alto Acre, todos independentes entre si e diretamente subordinados ao Governo da União. Cada um dos departamentos era administrado por um Intendente (cargo parecido com o de prefeito atual, só que nomeado pelo Presidente da República, até 1920).
Em 12 de setembro de 1904 o Coronel do Exército Brasileiro Gregório Taumaturgo de Azevedo instalou a sede provisória do município em um local denominado “Invencível”, situado na foz do Rio Moa. No dia 28 de setembro de 1904, o Coronel Thaumaturgo, através do Decreto N° 4, autorizava a transferência da sede da Prefeitura para o Seringal Centro Brasileiro, à margem esquerda do Juruá, pois no antigo lugar faltava área suficiente para o desenvolvimento futuro da cidade, além do problema das inundações periódicas, resultantes das enchentes do rio. Na área do Centro Brasileiro, a geografia apresentava muitas colinas (terras livres de inundações), facilitando a implantação da futura cidade de Cruzeiro do Sul, atendendo, ainda, outras considerações de ordem administrativa e comercial.
